當劉備逃往白帝城時，部將徐盛、潘璋、宋謙等各自上書，要乘機進攻蜀國。
　　孫權征詢陸遜的看法。陸遜與朱然、駱統以為“曹丕大合士眾。外托助國討備，內實有奸心，謹決計輒還”。
　　陸遜為防曹魏乘機襲吳，僅派李異。
　　陸遜出身江東大族，後入孫權幕府，深得其信任，娶孫策女為妻。222年，在夷陵之戰中火燒連營擊敗劉備，一戰成名。228年，取得石亭之戰的勝利。229年，孫權稱帝後，以陸遜輔佐太子孫登並掌管陪都武昌事宜。後陸遜卷入“二宮之爭”，被人陷害，忿恨而死。245年去世，追諡昭侯。
　　陸遜家族，為江東大族。祖父陸紆，官至城門校尉;父親陸駿，任九江(今安徽壽春東)都尉。
　　陸遜出生在華亭(今上海市松江區)，少年喪父，隨其從祖父廬江太守陸康，在其任所舒縣讀書。
　　興平元年(194年)，因袁術和陸康不和，袁術派遣孫策攻打廬江，陸康堅守了二年，城池才陷落。之後月余，他就病逝，此前陸康已將陸遜與親屬送往吳郡。陸康的幼子、陸遜從父陸績比陸遜小六歲，所以陸遜幫他支撐門戶。
　　當時的吳縣人士中，陸績和顧邵以博覽書傳最為知名，陸遜、張敦、卜靜、吾粲次之。
　　孫策死後，孫權繼領其眾，為將軍，招納俊秀，聘求名士。建安八年(203年)，陸遜二十一歲時，入孫權幕府，成為孫權統治集團的幕僚。歷仕東、西曹為令史，主持文秘工作;後出任海昌(今浙江海寧)屯田都尉，兼海昌縣令。海昌境內連年遭旱災，他開倉賑濟貧民，組織生產自救，緩和了災情，因此深得民心。
　　當時吳郡、會稽、丹陽(今安徽當塗東北)一帶也有很多隱匿人口。陸遜上書孫權陳述征討的利益，請求讓他去招募，當時會稽有山賊大帥潘臨，造反多年，官府無法平定。陸遜便招兵進討，終將其平定。時陸遜手下已有二千余人。
　　建安二十一年(216年)，鄱陽的賊帥尤突作亂，影響甚大，陸遜率軍配合奮武將軍賀齊將其討平，斬首數千。陸遜因功被拜定威校尉，屯兵利浦。
　　通過這些戰事，陸遜很受孫權器重。孫權招陸遜娶自己的侄女為妻，並經常找他商討治國大策。
　　建安二十二年(217年)，陸遜向孫權建議說:“當今英雄各據一方相持爭雄，豺狼般的敵人窺測時機，要戰勝敵人平定戰亂，沒有大量的人馬不能成事，而山寇與我們懷有舊怨，依山據險。我們的內亂尚未平定，就難以圖謀遠方敵人，應當擴充軍隊，挑選精銳兵卒。”孫權采納其建議，任命他為身側的帳下右部督，統領帳下親衛部隊，授給陸遜棨戟，讓他都督會稽、鄱陽、丹陽三郡。
　　同年，費棧被曹操策反，在丹陽煽動山越起事，充當曹軍內應，配合曹軍。孫權命陸遜率兵前往征伐。時費棧人多勢大，陸遜帶去的兵馬較少，敵我懸殊。但陸遜采用多插旌旗牙幢、分布鼓角、夜裡派人潛入山谷吹號擊鼓等疑兵之計，很快擊破費棧武裝。勒令各山區越族居民遷徙到平原地區，編入戶籍，種田納賦，從中挑選強壯者從軍，得精兵萬余，使東吳統治得以加強和鞏固。之後，陸遜回駐蕪湖(今安徽蕪湖)。
　　會稽太守淳於式這時上表告陸遜違法征用民眾，所轄區域的百姓受其擾亂而愁苦不堪。陸遜後回都拜見孫權，言談之間，提到淳於式是好官。孫權問:“淳於式控告你而你卻推舉他，是什麽原因?”陸遜說:“淳於式的心意是想休養百姓，所以控告我。如果我再詆毀他以混淆聖聽，此類風氣不可長。”孫權說:“這確實是長者才能做到的事，一般人是不能做到的啊。”對其風范甚為佩服。
　　建安二十四年(219年)秋天，駐軍陸口(今湖北蒲圻西北)的虎威將軍呂蒙與孫權定下奪得南郡，擒獲關羽的計劃。閏十月，為隱蔽企圖，呂蒙稱病返回建業，途經蕪湖，陸遜前去拜見。
　　陸遜對呂蒙說:“關羽自恃他的驍勇膽氣，欺悔別人。現在更加意氣驕橫志向狂肆，未存戒心，他若聽到您病重，必然更加不為防備。您見到至尊，應好好計劃。”呂蒙敷衍道:“關羽勇猛又據有荊州，不是可以圖謀的對象，”呂蒙回京，孫權問誰可以替他在陸口指揮，呂蒙回答說:“陸遜思慮深遠，才能足以擔負重任，從他的謀慮來看，將來定可已大用。而現在他還不太出名，不是關羽所畏忌的，要找接替我的人，沒有比他更恰當的了。如果要任用他，應當讓他對於外界隱蔽起來，不出頭露面，而在暗中觀察形勢，尋找機會，然後定可以成功。”孫權即拜三十六歲的陸遜為偏將軍右部督代替呂蒙。
　　陸遜至陸口，即寫信給關羽，陸遜利用關羽驕傲自大的弱點，在書中以卑下的言辭寫信吹捧關羽，讚賞他的功德，表示自己對他的仰慕，並且表示絕不與關羽為敵。
　　關羽看信後，甚為輕視陸遜，愈發大意，完全喪失對東吳的警惕。把留守後方、用於提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操。這時，關羽雖然在前線取得節節勝利，但他的後方卻危機四伏。關羽不善團結部下，引起部下的不滿。留守江陵、公安的將領麋芳、士仁因軍資供應不及時，關羽聲言要懲治他們，麋芳、士仁不堪忍受，頓生異心。這些情報，陸遜都了如指掌。
　　陸遜見破關羽時機已經成熟，立即上報孫權，孫權於是征討關羽，命呂蒙與陸遜為前部同時分道攻取荊州。呂蒙率軍攻打公安、江陵。陸遜則長驅直入，十一月，陸遜率軍直下荊州公安、南郡，被孫權任命為宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。宜都太守樊友棄城而逃，其它據點長吏和蠻夷酋長都望風而降。接著，陸遜又派將軍李異、謝旌等率三千人攻蜀將詹晏、陳鳳。李異率水軍，謝旌率步兵破蜀軍詹晏等，俘陳鳳。又率軍大破房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦。秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，企圖抵抗吳軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，關羽軍任用他們為將。陸遜派入前去誘降，文布率眾而降。陸遜指揮的吳軍所向披靡，勢如破竹，佔領了秭歸枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回益州的大門。當關羽得到消息，匆匆忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被麋芳、士仁獻給了吳軍。關羽軍進退維谷，走投無路，疲於奔命，軍心動搖。關羽隻得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲並斬首。
　　陸遜前後斬獲招納關羽軍數萬人，孫權即拜陸遜為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州，地位已位於呂蒙之上。孫權嘉獎陸遜的功德，想要彰顯他的榮耀。雖然陸遜已經是將軍、列侯。仍然想要讓他擔當本州的舉人。於是孫權讓揚州牧呂范辟陸遜為別駕從事，舉茂才。
　　延康元年(220年)冬天，曹丕篡漢稱帝，改元黃初。翌年(221年)四月，劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。陸遜主張延納荊州新附的士人，孫權采用了他的意見。
　　黃武元年(221年)，劉備不顧諸葛亮、趙雲等群臣勸諫，決意伐吳。七月，劉備令丞相諸葛亮留成都，上將趙雲在江州為後軍督，親統大軍沿江東進。
　　孫權首先以陸遜為大都督、假節，命他選眾將以拒劉備，又與曹魏修盟。陸遜率領朱然、韓當、徐盛、潘璋、孫桓等部五萬人抗拒蜀漢軍，派平戎將軍步騭領兵萬人鎮守益陽(今湖南益陽地區)，以防止武陵(湘西、黔東、鄂西南)的五溪蠻夷助蜀。
　　當四萬蜀軍進攻巫(今四川巫山)、秭歸(今屬湖北)時，陸遜采取主動後撤，誘敵深入，集中兵力，相機破敵的方略，令部將李異、劉珂退至夷陵、猇亭(今湖北宜都北、長江東岸)一帶，把數百裡峽谷山地讓給劉備，以使蜀軍戰線伸長，露出破綻。
　　黃武二年(222年)正月，劉備求勝心切，派將軍吳班、陳式督率水軍深入夷陵地區，封鎖長江兩岸。二月，親率諸將自秭歸，經崎嶇山道，進至夷陵一帶，坐鎮猇亭督師。蜀漢軍從巫峽至夷陵沿路扎下了幾十個大營，還命黃權為鎮北將軍，率江北諸軍進抵夷陵以北與江北吳軍相拒，並監視魏軍動向，以防襲擊;命侍中馬良部進駐武陵郡，策應反吳投蜀漢的五溪蠻夷首領沙摩柯部，威脅吳軍側翼。
　　不久，劉備派前部督張南率兵圍攻駐守夷道的孫桓。吳軍諸將請求陸遜派兵增援，說:“孫安東是至尊的同族，他受到圍困，怎能不去救援?”陸遜知夷道城堅糧足，有意讓其牽製蜀軍，而堅持不予分兵。便函回答說:“孫安東得到官兵擁戴，城池堅固糧草充足，沒有什麽令人擔憂的。待我的計謀全面施行，即使不去救他，他的圍也自然被解。”後孫桓見到陸遜，談及此事時說:“開始我確實怨您不來相救，如今勝局已定，才知道您的調度自有良方。”
　　當蜀漢軍頻繁挑戰，吳將皆急欲迎擊時，陸遜耐心勸止，堅守不出，欲使蜀漢軍師疲憊。陸遜認為如今蜀軍銳氣正盛，難以向他們發起迅猛的進攻。如今應該褒獎和激勵將士，觀察形勢變化。等待他們自己敗壞再攻擊。諸將不解，以為陸遜畏敵，各懷憤恨。有些老將和貴族出身的將領不服約束，陸遜則繩之軍紀，嚴加製止。
　　劉備在山谷設伏兵一千人，令吳班平地扎營，企圖誘吳軍出戰。為陸遜識破，仍不與戰。但諸將卻都要出擊，陸遜認為有詐。劉備見此計不成，便率八千伏兵從谷中撤出。
　　兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰速勝，兵疲意懈。蜀漢水軍又奉命移駐陸上，失去水陸兩軍相互策應的主動權。蜀軍深入敵國腹地，延綿數百裡山川連營結寨，因戰線過長，運轉補給發生困難。
　　六月，陸遜決定適時轉入反攻，上書孫權說，他縱觀劉備前後帶兵作戰， 總是勝少敗多，如今劉備舍棄舟船專以步兵作戰，正是攻擊劉備的時候，希望至尊高枕無憂，不必掛念。陸遜先攻蜀漢軍一營，但交戰不利。但陸遜掌握到打敗劉備的辦法，隨即命令將士持草一束，先以火攻破一蜀漢營，遂令諸軍趁勢發起進攻，迫使劉備西退。張南從夷道北撤，被朱然、孫桓南北夾擊，戰死。陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割於大江東西，遂行各個擊破。吳軍繼施火攻，火燒連營四十余寨，蜀漢軍死傷慘重，蜀漢將領杜路、劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山，依險據守。陸遜即集中兵力，四面圍攻，蜀漢軍土崩瓦解，被殲數萬。劉備趁夜突出重圍，後衛將軍傅彤戰死。劉備逃奔秭歸，令在險道上焚燒鐃鎧，以阻塞吳追兵道路。蜀漢軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡，屍骸漂流，塞江而下”，可見蜀漢軍損失之大，失敗之慘。
　　吳軍獲勝後，諸將這才對陸遜大為佩服。孫權聽說後，說:“你當時怎麽不上告諸將不服從指揮約束呢?”陸遜則說:“我深受國恩，所負重任超越自己的實際能力。況且這些將領或是陛下親信，或是我軍勇將，或是國家功臣，都是國家理當依靠來共同建立大業的人。為臣雖說笨魯懦弱，心中暗慕藺相如、寇恂謙虛居下的道義，以成就國家大事。”孫權聽後，大笑稱讚，加拜陸遜為輔國將軍，領荊州牧，即改封為江陵侯。
　　而未行大舉追擊。黃權部被吳軍截斷歸路，被迫降魏。