據記載，崇禎十六年，也就是1643年秋天，鼠疫在北京一帶開始蔓延，可入冬以後，隨著氣溫變低，鼠疫的傳播開始減緩。

　　當李自成攻到北京城下時，正是農歷的三月，陽歷的四月，此時已經是春暖花開，北京城裡鼠疫正好是突然爆發的關鍵時刻，鼠疫的蔓延一發而不可收拾，於是，崇禎手裡面本來就不多的守軍也逐漸失去了戰鬥力，據說當時城牆上三個城垛才能分到一個士兵去守衛。守城的士兵“鞭一人起，一人複臥如故”，所以，李自成才可以輕松的攻入北京城。

　　而就在李自成30萬大軍進駐北京城後，他們或許也被城內的真實情況給震撼到了，不過為時已晚，他們也紛紛感染了鼠疫。鼠疫的潛伏期大約是20多天，李自成是農歷三月十八日進城，四月十三日發兵進攻吳三桂，而他們與清軍的一片石決戰是在四月二十二日左右。按照這個時間節點來算，李自成帶到山海關前的兵士，暫時沒有人發病，這批人在山海關戰死了一部分人，逃回來的也陸續發病，即便是僥幸痊愈的人也非常虛弱，毫無戰鬥力可言。

　　而留在北京城內的，則依然發病。因此，李自成兵敗山海關精銳盡失後，回到北京也無力防守，隻得棄城而走。而他的余部因身染鼠疫，離開北京後也一敗再敗，甚至還把鼠疫傳播到了各地留守部隊之中，“凡賊所經地方皆大疫，不經者不疫”。各地留守的部隊就這樣染上鼠疫，於是李自成又棄山西、棄西安，最後敗死九宮山。