【案例報道】NGS大Panel檢測到罕見突變，靶向治療帶去新的希望

　　允英 2023-03-13 07:50發表於浙江

　　胃癌

　　在中國，胃癌造成的疾病負擔不容忽視。國家癌症中心發布的最新一期的全國癌症統計數據顯示胃癌位於全國癌症發病率的第三位，僅次於肺癌和結直腸癌。胃癌起病隱匿，80%～90%的患者診斷時已進展為晚期或者轉移性胃癌，預後極差，5年生存率僅為4.3%。而且經過系統的一線和二線治療後，現有的三線治療方案療效有限，同時很多患者不能忍受化療相關的毒性，嚴重影響胃癌患者的生存預期。

　　近年來，靶向治療為晚期胃癌提供了一種新的治療策略，具有更多的便利性和更少的副作用。同時隨著NTRK基因獲批泛癌種，再到BRAF V600E突變的實體瘤患者，以及RET基因突變相關藥物的獲批，“不限癌種”靶向藥物開啟了以特定基因突變指導腫瘤用藥的新一輪精準醫學時代。而NGS大Panel可以僅通過一個樣本就可以做到一次檢測數百個基因，可以發現更多突變幫助患者有更多機會使用藥物，為疾病治愈提供更多的可能性。

　　今天分享的這個案例，報道了一例由NGS大Panel檢測到ERBB3 V104L突變的晚期胃癌患者，接受吡咯替尼加伊立替康作為三線治療實現了7.6個月的無進展生存期(PFS)，並獲得了較高的生活質量(QOL)。

　　病例介紹:

　　這是一名69歲男性患者，於2015年7月經胃鏡活檢被診斷為胃腺癌。治療時間表如圖1所示。首先，患者接受了根治性胃切除術，並在2015年8月到2016年2月接受了6個周期的氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑作為輔助化療。

　　2016年10月，通過胃鏡檢查，患者複發了。於是患者進行殘胃切除術，術後分期為pT3N2M0。手術後，患者接受了氟尿嘧啶加伊立替康四個周期的治療。然而這一次，由於出現血小板低和腹瀉等不良反應，他停止了化療。

　　直到2018年1月，PET-CT掃描顯示右側膈肌和腹膜有多處轉移，腹腔內有大量液體，並且已經轉移至肝髒，表明已經廣泛進展了。

　　為了幫助患者有更多機會使用藥物，臨床送檢了IHC-HER2、IHC-PD-L1和NGS大Panel。

　　· IHC-HER2結果顯示:陰性;

　　·腫瘤組織和匹配的血液樣本NGS結果顯示:ERBB3(V104L)突變，同時伴有TP53(R273C)、KRAS(G12F)和AMER1(Q577*)突變，以及等多個基因的擴增。腫瘤突變負荷(TMB)為13.6 muts/Mb，PD-L1表達為陰性，沒有檢測到胚系突變。

　　2018年3月到2018年10月期間，患者接受了化療以及阿帕替尼的維持治療。直到2018年12月疾病出現進展，CT檢查發現右腎上腺和右腎上腺旁溝有新的轉移灶。

　　臨床考慮到NGS檢測顯示存在ERBB3突變，從2018年12月28日開始給予伊立替康聯合吡咯替尼治療。令人驚喜的是:3個月和5個月後分別進行的CT掃描均顯示疾病穩定(圖3)，患者的腹腔積液減少，腹脹情況有所改善，並且沒有觀察到其他不良事件，PFS為7.6個月。

　　圖3.患者使用吡咯替尼和伊立替康治療後，病情臨床改善。

　　A)治療後肝髒S6轉移灶消失;(B)治療後轉移性腹膜囊腫直徑從3.7cm縮小到3.2cm並維持;(C)治療後轉移性腹膜反射直徑從3.3cm縮小到2.5cm並維持;(D)治療後腹水明顯減少。紅色圓圈表示轉移性腫瘤病灶。

　　此後，患者還接受了化療、靶向治療和免疫治療，但都沒有獲得較好的療效。

　　ERBB3基因編碼的ERBB3是表皮生長因子受體(EGFR)家族的一員。ERBB3突變已在包括結腸癌和胃癌等癌種中被發現。一些抗ERBB3的藥物，如帕妥珠單抗、AZD8931和U3-1402，仍在臨床前和臨床開發中。但已經有零星的案例顯示可以從靶向藥物中獲益:

　　1)一位攜帶ERBB3 V104L突變的直腸神經內分泌腫瘤患者使用曲妥珠單抗和拉帕替尼作為三線治療，疾病穩定，PFS為51天。

　　2)ERBB3 G284R突變的HER2陰性乳腺癌患者，接受曲妥珠單抗和拉帕替尼作為三線治療，顯示出超過40周的部分反應(PR)。

　　3)一名攜帶ERBB3突變的膽道癌患者在接受曲妥珠單抗加拉帕替尼治療後獲得了PR。4)兩名分別攜帶ERBB3 V104M和ERBB3 G284R突變的轉移性尿路癌患者在接受阿法替尼治療後分別獲得了6.3個月和7個月的PFS。

　　吡咯替尼是中國原研的小分子、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑製劑。吡咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，批準用於HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。吡咯替尼聯合卡培他濱，批準用於HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的複發或轉移性乳腺癌患者。同時有II期研究顯示，吡咯替尼能夠有效治療HER2陽性乳腺癌，其反應優於拉帕替尼。此外2022年ESMO ASIA大會上公布了一項吡咯替尼用於HER2突變非小細胞肺癌(NSCLC)一線治療的有效性和安全性探索性研究，顯示出良好的安全性和有效性，或可成為一種潛在的優於常規臨床治療的治療選擇。

　　本文案例的治療方案與之前氟尿嘧啶加伊立替康相比，伊立替康和吡咯替尼的聯合治療下患者的臨床狀況得到了明顯的改善，其PFS達到了近8個月，這表明吡咯替尼的使用可能通過靶向ERBB3(V104L)突變進行抗腫瘤活性。ERBB3突變應被視為治療胃癌的一個新靶點。

　　讀案例提示:

　　1.NGS大Panel檢測可以從有限的樣本中獲取更多的突變基因，提供潛在的治療信息。

　　2.ERBB3基因是胃癌治療潛在的一個新靶點，可以指導吡咯替尼治療。

　　3.在其他癌種中，檢出ERBB3基因突變或可從靶向治療中獲益。