劉琨得知司馬睿稱帝，便找到段氏鮮卑歃血為盟，說服他們一同擁護東晉，還派遣外甥溫嶠前去建康(南京)向司馬睿獻表投誠。溫嶠的母親不願他離去，死命拽著他，把袖子都扯斷了，但他還是堅決地走了，直到母親去世都沒能再回來。等到了建康，王導和周顗等人十分欣賞他，爭相與他結交。

　　但之後風雲突變，段氏發生內訌，段末柸聯合劉琨想要偷襲自己的哥哥結果失敗，導致劉琨反被牽連殺害。東晉朝廷因為忌憚鮮卑的強悍，不敢給劉琨舉行葬禮，最後在溫嶠的強烈堅持下，加上段末柸數次上書為劉琨喊冤，才在多年後追封了他。段氏鮮卑也因為劉琨的死而喪失民心，日漸衰落，兩年後被石虎所滅。

　　前漢劉聰病逝，安排太子劉桀繼位，任命劉曜為丞相，石勒為大將軍。誰知劉聰剛死，國丈靳準就發動叛亂誅殺了劉桀，還將劉氏宗族盡數屠滅——靳準為了這次叛亂籌劃多年，先幫劉桀除掉其他繼承人來贏得信任，然後以宗親大臣密謀改立為由鏟除異己。等到一切都做完，他便帶領親兵闖入后宮，此時已經沒人能夠保護劉桀。

　　劉桀死後，靳準召集百官說道:“自古以來，沒有胡人做皇帝的道理，應該把政權還給晉國。”於是派遣使者聯合東晉:“劉氏不過匈奴小醜，趁著晉國內亂殺害了兩位皇帝，我現在就帶領眾人送回他們的棺木！”

　　劉曜聽說叛亂後立刻從長安趕來，並在到達赤壁(湖北)後登基稱帝，石勒也率領五萬兵馬征討靳準。

　　靳準畏懼石勒，給他送去了天子的車駕和服飾想要求和，石勒沒有理會，還將此事告知了劉曜。劉曜派人前去勸降，靳準由於自己剛殺死劉曜的母親和親屬而不敢歸降，最終在猶豫不決之間被下屬殺害。石勒成功攻入平陽，將劉桀等人的屍首入土安葬，並安排好陵墓的守衛才離開。

　　之後石勒將繳獲的俘虜獻給劉曜，劉曜打算封他為趙王，享受和當年曹操一樣的禮遇，結果有臣子勸他道:“石勒此人外表恭敬忠心，實際上是想窺探咱們的虛實，伺機反叛。”此時的前趙軍隊歷經作戰，已經疲勞不堪，劉曜認為有理，便將石勒派遣的使臣在街市斬首。石勒得知後大怒:“我侍奉劉氏恭敬謹慎，盡到了所有臣下應盡的本分，他們的基業幾乎都是我打下來的，現在卻反過來懷疑我！趙王，我自為之，何須等你來封！”

　　於是雙方斷交，劉曜返回長安建立都城，石勒則接連派遣石虎在河南擊敗祖狄，在山西大破段氏鮮卑，勢力進一步擴大。

　　319年11月，張賓等人聯合上書勸石勒稱帝，石勒正式登上王位，建立了“五胡十六國”中的第三個國家“後趙”。建國後雖采用漢人的禮儀制度，但卻將他們視為外人，把胡人稱作國人。

　　石勒用法嚴苛，特別忌諱別人提到“胡”這個字眼。某次，一個醉酒的胡人騎馬闖入宮門，守門之人嚇壞了，趕緊跑到石勒面前自責道:“剛才我已拚命喝阻他，可這些胡人根本不講道理。”說完才發覺失言了，因為石勒也是胡人，不覺大驚失色。結果石勒沒有怪罪，反而笑了笑:“胡人的確難講道理。”寬恕了守門人，之後還嚴令胡人不準欺侮漢人。他對張賓更是禮遇備至，就連石虎都無法相提並論，每次和張賓見面都要事先整理儀容，始終尊稱他為右侯而不敢直呼其名。

　　石勒還將昔日的故交好友全都接到襄國，和他們坐在一起歡樂宴飲。當初，石勒尚在微賤之時，常和鄰居爭吵打架，因而那位鄰居不敢前來。石勒便派人對他說:“我正欲兼濟天下，又怎會為了匹夫間的仇恨而小氣報復?我從前是很厭煩被你老拳捶打，但你也沒少飽嘗我的毒手啊！”

　　之後，石勒建立的“後趙”與劉曜的“前趙”開始對峙，雙方你來我往，水火不容。

　　同樣分道揚鑣的還有慕容廆和他同父異母的兄長吐谷(yù)渾，二人本來都居住在遼東的鮮卑地區，結果由於爭奪馬匹發生矛盾，吐谷渾一怒之下帶領部眾向西遷徙。慕容廆很後悔，派人前去向吐谷渾道歉，但為時已晚。之後吐谷渾一路向隴西擴張，將鮮卑的血脈帶到了甘肅地區。他的部眾驍勇善戰，使得周邊的羌、胡二族十分畏懼，於是成功建立了以“吐谷渾”為名的政權。

　　而留在遼東的慕容廆此時正遭遇三方聯軍的圍攻。原來，晉國的平州(遼寧)刺史眼見慕容廆享有聲望，士民大多歸附，內心不安，便暗中遊說高句麗、鮮卑段氏以及鮮卑宇文氏共同討伐他。

　　慕容廆關閉城門，堅守不出，對屬下說道:“高句麗、段氏、宇文氏被晉國誘導，想要攻打我們從中取利。如今他們剛剛會合，銳不可當，不可與之交戰。等到這些烏合之眾士氣盡泄，又沒有統一調度指揮，彼此之間必生猜疑矛盾，到那時我們便可兵不血刃了！”

　　之後慕容廆故意派遣使者隻給宇文氏送去酒肉，引得高句麗和段氏懷疑，匆忙退了兵。兒子慕容翰則率兵駐扎到城外以分散敵人的兵馬。宇文氏素來聽聞慕容翰驍勇，不敢怠慢，果然分出了幾千騎兵前去攻打。慕容翰設好埋伏，然後派人假扮成段氏的使者站在前來的路上作為指引。宇文氏的騎兵看到使者後全都大為歡喜，以為前方已經獲勝，便不再設防地進入了包圍圈。慕容翰伏兵四起，盡數俘獲了他們，然後通知慕容廆一同反攻，大敗了宇文氏。平州刺史被嚇得逃往高句麗，部眾全部投降，慕容廆成功獨佔遼東。之後他留下慕容翰鎮守遼東，冊立嫡子慕容皝(huàng)為繼承人，讓他和一眾儒生一同接受學業。慕容皝剛毅有謀，喜愛漢家儒學，深得國人讚譽。

　　東晉在北方的其余藩鎮也都被石勒逐一剿滅，勢力進一步縮減，就連洛陽都成了空城。好在還有祖狄，他在與後趙將領對峙時奇計頻出，將沙土盛入布袋裝作糧草，然後大搖大擺地運進城。當時正值饑荒，後趙的將士已經餓了很長時間，看到晉軍如此富足不由心生恐懼，終於連夜遁逃。祖狄趁機進取數城，挽回了部分疆域，得到了眾多百姓歸附。

　　祖狄在軍中與將士同甘共苦，即使是關系疏遠、地位低賤的人也會以禮相待，對於那些被迫投降後趙之人也不加責問，允許他們首鼠兩端。眾人對他感恩戴德，凡是後趙的密謀都會偷偷告知他。於是黃河以南大多背叛後趙而歸附東晉。

　　石勒忌憚祖狄，特意下令為他的父親修建陵墓以示友好，然後寫信希望雙方能夠互不侵犯並開放貿易。祖狄的部下叛逃後趙，被石勒斬首送了回來，還說:“對於叛臣我深以為恨，您所憎惡的也是我所憎惡的。”祖狄很是感動，所以之後對於石勒那邊的叛臣也不予接納，並禁止部眾侵犯後趙民眾。雙方有如當年的陸抗和羊祜，使得兩國邊境再次安寧起來。

　　祖狄好不容易在河南收復了部分失地，結果朝廷立馬就任命了另一位將軍前來接替他，好坐享其成。祖狄知道司馬睿不支持自己，統一北方的大業終究難以達成，開始變得鬱鬱寡歡，終於染上了重病。他死那天，百姓如同喪失父母一般失聲痛哭，為他建造了很多祠堂。

　　司馬睿剛統領江東時，王敦和王導兄弟二人同心同德，盡心輔佐。但之後王敦自恃有功，日益驕橫，將親族全部安插在重要位置企圖把持朝政。民間也一度傳出歌謠:“王與馬，共天下！”意為王家與司馬家分庭抗禮，共治江東。

　　司馬睿心中恐懼，於是開始培植心腹，想要逐步壓製王氏，就連王導也被他疏遠。不過王導可不像他弟弟那樣錙銖必較，始終安分守己，無論順境逆境都能泰然處之，很多欣賞他的大臣跑到司馬睿面前求情，因而保住了他的性命。

　　此後，王敦與司馬睿之間的裂痕越來越深，加上祖狄已死使他更加肆無忌憚，不僅屢屢索要賞賜，就連上奏的言辭也越來越不顧禮節，每次被王導看到後都會封好退回，但他卻仍繼續上書。

　　手下心腹為司馬睿出謀劃策，讓他派遣自己的叔父前往湘州(湖南長沙)佔據上遊，扼守住咽喉之地以防備王敦，司馬睿同意了:“王敦反跡已明，我可不願像當年的晉惠帝一般被強臣所製！”

　　322年正月十四日，王敦在武昌(湖北)起兵，上書奏稱司馬睿被身邊奸臣所蒙蔽，自己要代替天下清君側。

　　司馬睿大怒，下詔稱:“王敦仗著寵信犯上作亂，想把朕當成商朝的太甲一樣囚禁起來，是可忍，孰不可忍！朕現在就要親率六軍，前來誅殺這個大逆不道的惡賊！”

　　司馬睿的叔父也在湘州傳檄四方，號召共同征討王敦，還派遣使者前去聯合將領甘卓——這個甘卓來頭很大，是當年東吳名將甘寧的後代，此時正鎮守重城襄陽。王敦也害怕甘卓從後偷襲自己，於是極力拉攏，邀他一同向東進攻朝廷。甘卓本想征討王敦，但他性格多疑，缺少決斷，想要等到各方都出兵時再進攻，因而延誤了戰機。之後王敦進攻長沙時，猶豫不決的他見死不救，放任叛軍一路殺向都城。

　　眼見局勢危急，司馬睿的心腹勸他將朝中的王氏子弟盡數殺害，王導得知後，每日清晨都會拖家帶口前往宮門下跪求生。有一次正趕上周顗上朝，王導叫住他說:“伯仁，我一家老小的性命就托付給你了！”結果周顗看都沒看他一眼就徑直走入宮中，王導因此十分憤恨。但實際上，周顗進宮後反覆勸阻司馬睿，極力地營救王導一家。正是這個誤會，造成了日後周顗的悲劇，也讓王導犯下了“我不殺伯仁，伯仁因我而死”的錯誤而悔恨一生。

　　在周顗的幫助下，司馬睿重新信任了王導，將軍隊交給他去抵禦王敦，自己則穿上鎧甲親自到郊外去慰勞軍隊。

　　此時的東晉朝廷上下一心，鬥志昂揚，然而還沒與王敦交戰就從內部潰敗了。原來，鎮守在石頭城的將領名叫周劄，是周處的兒子，跟王敦一樣是名門望族，居然直接獻城投降。而石頭城又是都城建康唯一的屏障，一旦被攻克就大勢已去了。

　　於是王敦兵不血刃地攻入了建康，太子司馬紹打算親率將士與他決戰，被溫嶠牢牢抓住勸諫道:“殿下是皇位的繼承人，不能逞一時之快，棄天下於不顧！”司馬紹無奈放棄，內心的憤恨與屈辱達到頂點，只能暫把對王敦的仇怨記下，發誓要在將來報償。

　　王敦沒有覲見司馬睿，而是縱容手下士兵大肆搶掠。司馬睿派人指責道:“想得到我的位子大可直說，我可以做回琅琊王以退位讓賢，但如果沒有忘記本朝的恩德就請早點停止殺戮，勿害百姓。”之後，他命令公卿百官前往石頭城去拜見王敦。

　　王敦見到周顗後對他說:“伯仁啊，你辜負了我！”周顗不甘示弱:“你依仗武力行大逆不道之事，我親率六軍卻不能為君王除害，的確是辜負了！”

　　屬下對王敦說:“周顗名望很高，足以蠱惑眾人，如今又無絲毫悔意，若不早日除去恐成大患！”王敦也素來忌憚周顗的才華，便找來王導詢問意見。王導心裡還在怨恨周顗，所以不置可否，既沒同意，也不反對。最終，周顗還是被王敦下令殺害了，臨死之前路過太廟時還大聲叫嚷:“逆賊王敦，傾覆國家，冤殺忠臣，如有神靈，當速殺之！”押送之人見狀用尖銳的武器戳傷了他的嘴，但周顗始終神態自若，圍觀者無不落淚。

　　周顗死後，王導悵然若失。之後他整理中書省的檔案時，才看到周顗當年的奏章，裡面全是維護自己的話。王導瞬間有如被雷劈了一般定在原地，然後崩潰大哭道:“原來伯仁沒有辜負我，反倒是我負了他！我雖沒有親手殺死伯仁，伯仁卻因我而死！”可惜兩個那麽要好的朋友，卻因誤會導致如此慘淡收場，不得不讓人感歎命運的弄人。

　　當初，四方之士都希望司馬睿登基，而王敦卻想把持朝政，認為司馬睿年紀太大不好掌控，便要另立新君，被王導阻止。等到王敦攻克建康，對王導說:“都怪之前沒聽從我的意見，幾乎使得全族覆滅。”又因司馬紹有勇略而想廢掉他，在溫嶠的極力維護下才作罷。

　　這次事件在史書中被稱為“王敦之亂”，是東晉朝廷的一次內部矛盾， 但卻充斥著詭異。首先就是東晉朝廷敗得太快了，雖然架勢擺得很足，叫嚷得也很凶，但卻被輕而易舉地擊敗。其次，王敦攻入城後，按理來說就該改朝換代了，根據歷史經驗，就算不自立為王，也該挾天子以令諸侯。然而他除了殺害周顗等臣子之外幾乎沒有傷害任何人，也沒有廢掉司馬睿就離開了，這不是很奇怪嗎?

　　至於原因，首先就要說說世家門閥制度了。當時的東晉，是一個被名門望族所壟斷的社會。王氏、謝氏、庾氏、桓氏這些世家大姓不僅壟斷了經濟軍事，實力強到足以和朝廷分庭抗禮，也壟斷了政治，使得官員全部出於自己門下，平民百姓沒有任何晉升機會。司馬睿為了壓製王氏而培植自己的勢力，這顯然觸犯了世家的利益，所以王敦起兵時得到了眾多有實力的門閥相助，以這些人在江東的勢力和影響，王敦自然勢如破竹。但打下建康之後，王敦也很清楚自己不過是被當做槍使，這些大族不會真的支持他上位。如果他敢篡位，就會像之前八王之亂時那樣被群起而攻，反為他人做嫁衣，所以他在除掉了司馬睿的親信後很快就離開了建康。

　　另外，歷史雖然看似理性，但很多事往往也在一念之間。如果當時王敦偏要取而代之，也不是沒有搏一搏的可能，但他就是選擇離開了。

　　中原雖然喪亂，但處於蜀地的成漢卻是年年豐收，路不拾遺。皇帝李雄謙卑愛才，知人善任，使得政令清明，百姓富裕。但所設朝廷機構過於粗糙，沒有官階品級，爵位泛濫，政府不負責發放俸祿，允許官吏直接從百姓中取得。