初平元年(190年)，關東各州郡政府官員推舉袁紹為盟主，領車騎將軍，討伐董卓。反董勢力分為三處:酸棗聯軍為兗州、豫州兩路人馬;河內聯軍為冀州人馬;魯陽聯軍為荊州人馬。二月，董卓提出遷都長安的計劃，太尉黃琬、司徒楊彪因為反對而被免職。他同時又借此殺害周毖、伍瓊以泄憤，但他不久又後悔了。董卓擔心據守長安的京兆尹蓋勳和左將軍皇甫嵩響應反董聯軍，故將二人征入雒陽。皇甫嵩到任後，董卓因為舊怨，便指使他人陷害其入獄，欲致其於死地;皇甫嵩之子皇甫堅壽與董卓關系不錯，於是親自求見董卓，替父求情，董卓這才答應釋放皇甫嵩。二月十七日，東漢朝廷遷往長安，三月五日，劉協入長安未央宮。董卓則留守雒陽畢圭苑中，對抗關東聯軍。由於是強迫遷都，董卓動用軍隊驅趕雒陽居民，導致大批百姓喪命，蘭台(東漢政府的圖書館)的藏書也在途中損失大半。他則在雒陽放火焚燒宮殿、官府、民宅，趁機搜刮財物，又指使呂布挖掘帝王、公卿大臣的陵墓獲取珍寶。

　　三月十八日，長安朝廷將太傅袁隗、太仆袁基滅族。四月，遙拜大司馬兼幽州牧劉虞為太傅，然而道路斷絕，詔書不至。六月，長安朝廷派出韓融為首的使者團，分為兩路，試圖勸袁紹、袁術罷兵，二袁不聽。酸棗聯軍在曹操、鮑信等人帶領下，試圖佔領成皋縣，董卓派徐榮率軍迎戰，在滎陽汴水旁大敗聯軍。十一月，董卓率軍渡過孟津，擊敗河內太守王匡軍。此時，孫堅領荊州、豫州軍北上雒陽，在梁縣東，被徐榮擊敗。初平二年(191年)，孫堅再次率軍北上，董卓派胡軫、呂布迎戰，在陽人聚被孫堅擊敗。二月十二日，董卓指使長安朝廷派光祿勳宣璠持節至雒陽封自己為太師，地位高於各劉姓諸侯王。董卓派李傕前來勸降孫堅，被孫堅嚴詞拒絕。隨後，派遣女婿牛輔派遣至中牟與朱儁交戰，擊破朱儁後，又派軍隊襲擊潁川郡陽城縣，屠殺正在舉辦“二月社”的百姓，對外宣稱是剿滅叛賊得勝歸來，把劫掠來的女人分給士兵。甚至董卓還奸淫公主、宮女。

　　孫堅率軍抵達大谷關，距離雒陽九十裡地。

　　董卓親自率軍與其交戰，敗走長安，孫堅得以入雒陽。董卓留下牛輔、李傕、郭汜、張濟、董越等人布放在三輔各地，阻擋孫堅繼續西進。

　　初平二年(191年)四月，董卓入長安。入城時，他故意命令禦史中丞皇甫嵩跪拜迎接，以達到羞辱的目的。董卓乘坐青蓋金華車，爪畫兩轓，時人號曰“竿摩車”。又封其弟董旻為左將軍，侄子董璜為侍中、中軍校尉，宗族內外都入朝為官;公卿大臣拜見董卓，都需要下車跪拜，而董卓不需要回禮;朝廷各要職部門(如尚書)都需要到董卓的太師府匯報工作。

　　董卓的幕僚為了討好他，提出董卓可比薑尚，可稱“尚父”。董卓向蔡邕求教，蔡邕則勸說董卓需要等到平定叛亂，返回雒陽後才能討論，董卓聽從。

　　董卓在長安城東修築堡壘居住，又在郿縣(董卓封地)修築塢堡，裡面存放大量搜刮來的財物，並有三十年糧食儲備，董卓自己說:“我平定關東後，即雄踞天下，失敗了，我也能守在郿塢活到老。”某日，董卓要去郿塢，公卿大臣到長安城橫門外為其送行，董卓設宴款待眾人，卻在宴席上將數百名誘降來的北地郡叛軍士兵虐殺，宴會上的人嚇得杓子、筷子都掉了，而董卓卻飲食自若。下屬將領如果言語有冒犯董卓的，馬上就會當場處死，董卓又以叛逆的罪名誅殺了一些關中舊族。

　　董卓在長安執政期間，毀壞市場交流流通的五銖錢，再加上雒陽及長安兩地的銅人等各種銅製品，用來鑄造小錢。這種小錢製作非常粗糙，甚至沒有輪廓和文字，百姓都不願意使用，最終導致市場紊亂，物價飛漲。

　　董卓讓司隸校尉劉囂抓捕“為子不孝，為臣不忠，為吏不清，為弟不順”之人，統統以死刑加沒收全部財產的方式懲辦，結果引發大量的冤案。

　　六月二十三日，長安發生地震，董卓向蔡邕詢問應對，蔡邕趁機勸說董卓放棄乘坐青蓋金華車，董卓聽從，改成“皂蓋車”。董卓非常看重蔡邕的才學，十分厚待，每次有宴會，都會令蔡邕彈琴、主持，蔡邕都會努力匡正董卓的言行，董卓卻很少采納，蔡邕也覺得非常遺憾。

　　董卓非常喜歡車師王侍子，而這位侍子多次犯法，被司隸校尉趙謙抓來判罪斬殺了，董卓非常生氣，但是一直很敬畏趙謙，而是把都官從事抓來殺害報復。

　　十月，太史令望氣，匯報說不久會有大臣會被誅殺。董卓害怕預言會應驗在自己身上，想起衛尉張溫曾與自己不和，便指使他人誣陷張溫與袁術勾結(張溫乃荊州南陽人，袁術時在南陽)，將張溫抓到長安的集市上活活鞭死。

　　以何顒、鄭泰等人為首的幕僚對董卓不滿，采用荀攸的意見，由董卓親近的越騎校尉伍孚擔任刺客，試圖刺殺董卓。行刺當日，伍孚在衣服裡藏了一把佩刀去拜見董卓。董卓也不懷疑，親切接見伍孚。會見結束後，董卓還親自為伍孚送行，在閣道中，董卓還摟著伍孚的肩膀，十分親密。伍孚突然抽出佩刀刺向董卓，董卓反應迅速，連退幾步，並疾呼周圍的衛兵將伍孚製服。董卓大罵:“你想造反嗎?！”伍孚大聲說:“汝非吾君， 吾非汝臣，何反之有?汝亂國篡主，罪盈惡大，今是吾死日，故來誅奸賊耳，恨不車裂汝於市朝以謝天下。”言罷，當場遇害。董卓隨後派人查辦伍孚同黨，何顒、荀攸入獄，鄭泰、華歆等人逃亡投奔袁術。司徒王允亦有心刺董，他說服了董卓的義子呂布。

　　初平三年四月辛巳日董卓乘車前往未央宮，參與慶祝皇帝病愈的朝賀，呂布隨從護衛。出門前馬受驚，使董卓墜入泥中，董卓回府更衣，其少妻勸其不要進宮，董卓不聽。當董卓車隊行至北掖門外時，李肅等人持長戟衝出，刺向董卓，董卓朝服內穿鎧甲，所以未傷及要害，而李肅刺傷董卓手臂，並將其刺下車來，董卓疾呼:“呂布何在?！”這時候呂布不慌不忙的掏出準備好的詔書，喊道:“有詔討賊臣！”直到此時，董卓才發現呂布背叛了自己，大罵呂布:“庸狗敢如是邪！”呂布則率眾人上前將董卓當場斬殺。太師府主簿田景及仆人上前抱住董卓的屍體，呂布又將他們殺死，殺了這三人之後，在場其他的人都不敢動了。隨後，王允立刻讓信使往各政府部門送達赦免詔書。董卓的死訊傳出，士兵們都高呼萬歲，百姓在路上載歌載舞，很多人把珠寶去換成酒肉來慶祝。接著，皇甫嵩攻打郿塢，將董卓全族男女殺得一乾二淨。當時天氣很熱，董卓肥胖的屍體流出脂肪，守屍吏在董卓肚臍中點火，竟然“光明達曙，如是積日”。袁氏家族的門生又將董卓挫骨揚灰。郿塢中珍藏有金二三萬斤，銀八九萬斤，錦綺繢縠紈素奇玩，積如丘山。

　　這就是歷史上董卓罪惡的一生。