科學世界存在著超能力，魔法世界存在著魔法，由現實和非現實──看似無法相容的世界觀混合而成的作品。一邊是擁有超先進科技，布滿著機械的學園都市，而另一邊則是遍布著聖經和煉金術的魔法世界。水火不容的兩個世界交織為本作主題。故事的主要舞台是從東京都西部被分割出來的“學園都市”(表面上是日本的一個都市，但實際上幾乎就是國中國)，其將東京西部佔據並佔有琦玉縣和神奈川縣一部分的圓形城市，這裡居住著230萬名人口，其中八成人口是學生的巨大都市。分為23個學區。和外部隔離，擁有領先世界20~30年以上的最尖端科技。“超能力開發”被列為學校課程的一部分，所有學生都接受超能力開發。根據能力不同，可以分為7級，從無能力(Lv0)到絕對能力(Lv6)。全世界都有合作組織。由“統括理事會”全權管理。為防止技術、超能力者外泄，對人口進出有嚴格的限制。都市不存在警察，取而代之的是從學生中挑選出的風紀委員(Judgement)和教師自願參與的警備員(Anti-Skill)維護治安，甚至可以當作軍隊。

　　故事的主人公上條當麻是名平凡的高中生，作為無能力者的他並非完全沒有能力，而是他名為「幻想殺手」的特殊能力能夠將一切異能(包括超能力和魔法)無效化。某天早上，在宿舍陽台上他遇見了一位自稱名叫禁書目錄(Index)的純白修女。就這樣，上條當麻的命運被徹底改變。掌握了十萬三千本魔道書的少女與擁有抹殺一切幻想的「幻想殺手」右手的少年，將面臨一系列驚險故事。