李壽去世後，兒子李勢即位，結果李勢比他父親更加驕奢，絲毫不操心國事，大部分時間甚至連面都不露，成漢逐漸被小人把持了朝政，致使上下離心。桓溫認為這是個天賜良機，打算率軍進攻成漢，卻遭滿朝大臣反對，眾人都認為蜀道又遠又險，想要滅亡成漢並不可行，但最終桓溫還是力排眾議地堅定了出兵的決心。

　　347年3月，桓溫拒絕了屬下兵分兩路的建議，集中所有優勢兵力，隻帶三天糧食，破釜沉舟地直衝成都。之後他的軍隊三戰三勝，一直打到了成都城外十裡的地方。李勢派出了所有將士與桓溫作戰，此役極為激烈，連桓溫的戰馬都被射中，不過最終還是東晉取得了勝利，桓溫成功進入成都並俘獲了李勢，有幾個成漢舊將率部造反想要光複李氏也被他一一平定。

　　桓溫滅亡了成漢之後名聲大噪，朝廷開始對他有所猜忌。會稽王司馬昱因為刺史殷皓素有盛名，深得朝野內外推崇，於是將他舉薦總覽政事，想要以此抗衡桓溫——殷浩多次拒絕朝廷征召，常年隔絕塵世獨自隱居，時人將他比作管仲、諸葛亮，認為他可以決定江東的興亡。之後殷浩又舉薦了王羲之來輔佐自己——王羲之是王導的侄子，著名書法家，因一手《蘭亭集序》聞名後世。不過此時身為將軍的他還暫時無暇執筆，因為想要勸說殷浩與桓溫團結相處而沒有成功。桓溫也感受到了朝廷的意圖，內心也開始憤憤不平，逐漸生出異心。

　　後趙石虎也步入了遲暮之年，長子石邃又被自己殺害，於是選擇了次子石宣作為繼承人，讓他代替自己對外行祭祀祈福之事。石宣每到一處，就會命人建好圍場，將附近野獸聚集，然後讓一百個騎兵張弓搭箭將它們一一射死，自己則與妻妾們在一旁觀賞取樂。凡他所過之處難免勞民傷財，耗盡當地儲蓄。石虎聽說了石宣的事跡還笑著說:“我家父子如此震懾四方，即使天崩地裂也無法動搖我們的統治，看來我只需抱兒弄孫，拱手治理天下即可。”

　　然而除了石宣之外，石虎也很寵愛四兒子石韜，甚至有想把他改立為太子的衝動，但因為石宣更年長才勉強作罷。有一次石宣忤逆了石虎的旨意，氣急敗壞之下石虎還對他說:“我真後悔當初沒有立石韜為太子。”石宣眼見石韜越來越受寵既憤怒又恐懼，於是派遣屬下暗中殺害了石韜，並打算趁石虎前來吊唁之際將他也殺了一舉篡位。

　　但石虎的命卻是出奇的好，“惡人有惡報”這句話如果放在他身上也真是莫大的諷刺。當年石邃造反時，就曾想裝病誘騙石虎前來，結果有位僧人提前勸石虎說:“根據佛祖啟示，您最近不應經常外出。”救了他一命。而這次石虎聽聞石韜的死訊後悲痛之下當場暈了過去，蘇醒後立刻就要前去祭奠，結果被一位臣子勸阻:“殺死石韜公子的凶手並未確定是何人，但肯定還在城中，所以您不應外出。”於是石虎放棄了，並加強了身邊的戒備。

　　之後經過調查確定了石宣的惡行，石虎擔心他會拚死反抗引發叛亂，於是就以他母親生病為由將他誘騙入宮成功囚禁了起來，然後施以酷刑:。石宣的哀嚎慘叫響徹皇宮，石虎則淡定地帶著數千嬪妃登上高台觀看。不過這倒從側面反映了石虎的公平，對別人有多心狠手辣，對自己的親生兒子同樣一碗水端平。

　　不過石虎歷經這次骨肉相殘後也大受打擊，得了重病。他認為這幾個兒子之所以屢屢想要反叛自己，全都因為他們已經成年因而生出了野心，於是就冊立了十歲的石世為太子。

　　石宣死後，他所豢養的一萬個死士同樣獲罪，結果這些人在被發配的途中屢遭欺壓，憤懣之下全部反叛。這些壯士本就作戰勇猛，個個以一當十，不僅身強力壯而且善於騎射，所以周邊的郡縣根本不是對手。他們一路向東殺去，所向披靡。等到了長安時，人數已超十萬，於是又勢如破竹地攻克了這個重城，向著滎陽(河南)攻了過來。

　　此時的石虎正臥病在床，聽到消息後大為恐懼，與他私交甚好的姚弋仲責備他說:“兒子死了你很憂愁嗎?之前沒有選擇良善賢才來好好教導，現在出了事再後悔又有什麽用。既然他們都是因為做了大逆不道之事而必須死，你又何需自責。倒是你如果病死了，天下才會大亂，這才是需要擔憂之事。至於那些叛賊，老羌(指姚弋仲自己)我就能為你一舉擺平！”字字句句直來直去，毫無君臣上下之分，然而石虎也沒有責怪他的不敬。之後姚弋仲連告辭的話都沒有向石虎說就披掛上陣，奔赴前線，砍瓜切菜般平定了叛亂。

　　然而石虎的身體每況愈下，這個不可一世的暴君，這個殘忍無情的暴君，這個作威作福的暴君，即便之前再怎麽強橫凶惡，也難逃一死的結局。臨終前，石虎認為石世年紀終究太小，強撐病體想要改立，但是左右那些想要把持朝政的侍臣就像當年石虎對待石勒那樣對待他，不允許任何人覲見，即便石虎喊破喉嚨也無人理會。石虎想要起身做最後一搏，但畢竟身患重病，不一會就暈了過去——誰能想到風光一世、大殺四方的石虎死前竟連幾個寵臣都對付不了，如此淒涼。

　　石虎死後，幾個兒子之間相互攻伐企圖爭奪皇位，石世也在兵連禍結中被殺，整個後趙亂成一片。

　　而此時的前燕，慕容皝也剛去世，死前傳位於繼承人慕容俊並囑咐道:“如今中原未平，正是用人之際，慕容恪智勇兼備，足堪大任，我死後你一定要重用他，實現我們慕容鮮卑入主中原的志向。”慕容俊聽說了石虎的死訊，在慕容垂的反覆勸諫下，同意任命慕容恪為前鋒，起兵二十萬討伐後趙——慕容恪已是一代名將，但卻從心裡佩服慕容垂的才能，多次向慕容俊舉薦說他有顯赫於世的才華，理應擔當大任。但由於慕容垂之前就深得慕容皝的喜愛欣賞，甚至本來要把他立為繼承人，所以慕容俊一直都很猜忌他，遲遲不肯重用。

　　桓溫聽說後趙大亂也想分一杯羹，立刻攻佔了通往北方的重城壽春(安徽)。然而東晉薄弱的戰鬥力即使在內憂外患的後趙面前都是不堪一擊，很快就被打退，那些想接應東晉的百姓也在孤立無援中全被殺害。當時桓溫雖然掌管八個州郡的錢糧賦稅卻從未向朝廷上貢，他多次請求北伐都遭到拒絕，一怒之下先斬後奏地駐扎到了武昌(湖北)來威脅都城建康(江蘇南京)，使得整個朝廷都非常恐懼，直到司馬昱寫信給他道歉後才撤走了軍隊。

　　殷浩看不慣桓溫的跋扈，決定自己出征北伐。王羲之認為東晉還很弱小，勸他先增強國本、先休養生息，殷浩不聽，結果數次出兵都勞而無功。

　　不久，後趙的皇位之爭居然以石虎養子冉閔的勝利告終。冉閔本就是漢人，他擔心統治不了外族胡人，想拉攏漢人幫助自己，所以頒布命令:“從今往後，凡是與我們漢人同心的都可以留在城中，非我族類的就悉聽尊便。”於是方圓百裡內的漢人大批湧入後趙，而著急離去的胡人與羯人差點把城門撞破。冉閔一看胡人這麽排斥自己，明白他們終究不為所用，於是又下達了一道震古爍今的“殺胡令”:“無論何人，只要斬殺一個胡人就可進爵三等。”此令一出，一天之內就有數萬胡人被殺。之後冉閔也加入了“殺胡”大隊，無論男女老幼，無論胡人還是羯人，他和一眾漢人就跟瘋了一樣見人就殺。據史料記載，有超過二十萬的外族人在此次事件中被殺，甚至那些長得像外族人的漢人都被牽連身死。

　　殺胡令後，身在中原地區的氐、羌、胡、蠻等外族不得已返回本土，由於在路上沒有盤纏食量只能靠燒殺搶掠過活，能活著抵達目的地的不到十分之三。而各地經他們這麽一鬧也同樣大亂，導致饑荒遍野，瘟疫流行，再也沒有耕種之人，餓極了的人們自相殘殺，“人吃人”的景象比比皆是。

　　冉閔還屠戮了石虎的三十八個子孫，盡滅了石氏，可憐的羯人也近乎死光，之後再沒出現在中原大地上，石勒和石虎遭遇了滅種之災！

　　350年1月，冉閔即位稱帝，改國號大魏，並派遣使節向東晉示好。

　　之後，石虎幸存的子嗣與一眾後趙舊臣輪番進攻冉魏，但都被冉閔大敗，斬殺上萬。冉閔本就作戰英勇，手持兩刃長矛如入無人之境，再加上成功俘獲眾多後趙士卒，兵力已經超過三十萬，即便石氏最強盛之時也無法與他相比。

　　然而前燕大軍已一路長驅直入，勢如破竹地攻到了附近的薊城(北京)，並將該處定為新國都。姚弋仲也扶持石虎的兒子返回襄國(河北)重建後趙政權，並由兒子姚襄掌管軍權——姚襄雖不是姚弋仲的長子，但是驍勇有謀，深得人心，眾臣多次請求將他立為繼承人。

　　不久，冉閔進攻襄國要將石氏斬草除根，圍攻了一年多都沒有攻克，導致全軍疲敝。姚襄趁機聯合前燕共同出兵，加上前燕戰無不勝的騎兵助陣，三面夾擊，這才大敗了冉魏軍隊，斬殺十幾萬，最終冉閔隻帶著十幾個士兵逃回了鄴城。事後姚弋仲還嫌棄姚襄沒有抓住冉閔而大發雷霆，打了他一百杖。

　　後趙的將領眼見冉閔只剩下薄弱的兵力，想要乘勝追擊來邀功，結果反被冉閔大敗，死傷三萬將士。冉閔趁勢反擊，成功攻克鄴城，將一百多個公卿大臣全部斬殺並焚毀了宮殿。石虎僅存的最後一個兒子不得已逃往了東晉，然而那邊對於滅亡西晉的石氏的仇恨一點也不弱於冉閔，直接將他拉倒街市斬首，石氏自此滅門。

　　但是冉閔也已經到了強弩之末，很快就慕容恪追上包圍了起來，然而前燕軍隊數十次的進攻也仍然奈何不了他。慕容恪深知冉閔作戰剛猛，喜歡正面肉搏，於是改用計謀，利用前燕的騎兵優勢，將冉閔引誘到了平坦的地方好讓他四面受敵。慕容恪還將部隊一分為三，集中優勢兵力作為中軍直接與冉閔對陣，另外兩個部隊則用鐵索將戰馬連起，等到冉閔與中軍交戰時突然從兩翼包抄，用鐵索將魏軍的退路牢牢阻斷，並以弓弩作為武器，用遠程攻擊好讓敵軍近不了身。此計果然奏效，雖然一開始冉閔順風順水地斬殺數百燕軍，但當他闖入了慕容恪設計好的包圍圈後瞬間就被層層圍困，最終被俘虜。

　　之後冉閔被押往薊城去見慕容俊，慕容俊高高在上地斥責他說:“你一個奴仆竟也敢妄自稱帝?”冉閔對他破口大罵:“你們這些蠻夷禽獸尚且可以，我這個漢人英雄為何不行?”慕容俊大怒，當即打了他三百鞭子，下令將他押往龍城斬首——一代悍匪自此隕落，至於冉閔究竟是殺人魔王還是民族英雄，恐怕每個人都有不同的答案。

　　慕容恪擊敗冉閔後，又陸續攻下了他的老巢鄴城並掃清了後趙在河北的殘余勢力，使前燕成為了北方最強盛的割據。

　　苻洪知道後趙早晚滅亡，想要向西奪取關中，然而關鍵時刻卻被一位將領下毒殺害，終未實現自己的宏圖霸業。他的兒子符健(不是苻堅)繼承了他的遺志，率領一眾氐人繼續西進。為了迷惑關中守軍，苻健特意滯留枋頭城(河南)，不僅修建皇宮還督促手下種植糧食，以顯示自己沒有進軍的意圖，然後暗中率軍輕裝簡行，利用船隻來搭建簡單的橋梁，快速渡過黃河。得益於此前苻洪的部署，很多氐族的部落都已在關中安家，他們紛紛倒向苻健，助他迅速攻克長安，成功奪取了後趙的關中。

　　苻健一面向東晉稱臣，一面暗示下屬勸自己稱王，在假惺惺地推辭中登基即位，建立“前秦”，開始與前燕在北方分庭抗禮。

　　不久，姚弋仲去世，臨死前諄諄叮囑姚襄要重新成為晉臣。姚弋仲死後，姚襄秘不發喪，率眾偷襲前秦，結果被打得大敗，戰馬都被射死，多虧了他弟弟將自己的馬給了他才逃過一劫。於是姚襄帶領殘兵向南歸順了東晉，得到了江東人士的友好對待和尊重。

　　之後姚襄駐軍歷陽(安徽)後，畏懼前秦和前燕的強大，就陽奉陰違地沒有陪同殷浩同去北伐，而且不經請示就擅自率兵屯田、訓練，想要東山再起。殷浩懷疑姚襄懷有異心，於是將他幾個弟弟全部囚禁，多次派遣刺客刺殺，後來甚至派兵攻打，但卻被姚襄大敗，還斬殺了朝廷派去的將領。

　　等到殷浩再度北伐前秦時，姚襄突然叛變，趁夜伏擊了東晉的軍隊，大敗殷浩，俘獲上萬人。姚襄又去而複返攻佔了盱眙(江蘇)來威脅朝廷，一面上表細數殷浩的罪狀，一面投降了前燕。殷浩連年北伐卻多次戰敗，已經招致許多不滿，桓溫借此機會上奏將他流放，成功將大權全都攥在了自己手中。

　　殷浩年少時就與桓溫齊名，而在之後的日子裡，雙方也都自負於才華志向而你爭我奪，不相上下。殷浩雖受重罰，卻始終未出惡言或怒形於色，而桓溫也多次誇他品格高尚，想要重新啟用。然而殷浩在給桓溫回信時卻隻寄回了一個空信封來表示無話可說，桓溫大怒之下與他斷絕了來往，兩年後殷浩死在了流放之地。

　　354年2月，桓溫親率四萬步騎兵從江陵(湖北)出發，北伐前秦，還派遣其他將領兵出子午谷，走了當年諸葛亮沒敢走的路，很快就攻下了前秦的西邊之地以及重城陳倉。之後他在藍田再度大敗前秦軍隊，進軍灞上，距離長安已是一步之遙。苻健沒有辦法，只能把精銳全部外派支援，留下了六千多老弱病殘陪自己守城。當地的百姓得知桓溫前來，全都爭先恐後地帶著酒肉前來慰勞，畢竟自從四十多年前的永嘉之亂後，他們就再沒見過朝廷的軍隊。

　　就在這時，五胡十六國最牛謀臣之二——王猛也登上了歷史舞台。王猛自小勤奮好學，風流倜儻又志向遠大，但由於穿著過於不修邊幅，加之生活的不拘小節，一直被周圍人看輕，不過他也悠然自得毫不在乎，一直過著隱居生活。聽說桓溫進入關中，他就穿著簡陋的前去拜見，一邊抓著身上的虱子一邊暢聊天下大事，旁若無人。

　　桓溫覺得他與眾不同，就詢問他為什麽附近的豪傑門閥沒有前來歸附。王猛說道:“將軍不畏千裡深入敵境，現在長安近在咫尺卻不肯前去進攻，百姓不知道您的真實意圖，所以不來。”暗指桓溫並非真心北伐，而是想留著前燕以實現自己的陰謀利益。桓溫聽後沉默不語，好一會才緩慢說道:“長江以南沒有人能有你這樣的見識。”

　　不久桓溫果然撤軍，臨行前他想說服王猛一同返回東晉，但王猛深知桓溫終無報國之心，並非明主，沒有同意，繼續等待屬於自己的“石勒”。而在不遠的將來，當他等到了命中的明主後，所創立的功業也會遠超“張賓”。

　　前秦趁桓溫撤退之際率軍追擊，晉軍損失慘重。之前有位將領反覆勸說桓溫進攻長安，但他就是不聽，於是那位將領隻好自己率軍進攻，頗有斬獲。返程之後，他多次向手下以及朝廷大肆炫耀自己的勇敢和功績，桓溫知道後就暗中將他殺死了。

　　桓溫返回南方後，多次勸說朝廷希望能將都城遷回洛陽，但此時的洛陽早已一片廢墟，也沒有糧草儲備，所以晉穆帝司馬聃始終沒有答應。

　　而前秦歷經此戰也同樣損失慘重。首先，輔佐苻健創立大業，苻健最看重的弟弟死了，難過得苻健甚至為他哭到吐血，並下詔讓他兒子苻堅承襲爵位——這位苻堅就是日後大名鼎鼎，差點提前兩百年統一全國的前秦雄主。他生性孝順仁愛，多才多藝又志向遠大，與身邊之人都相處得十分親密，不過也正是這份仁愛之心在將來害了他。另外，苻健的繼承人也死了，這位太子在抵抗桓溫時被飛箭射中，不久去世。而這位本該繼承王位之人的離去，也改變了前秦甚至整個天下的軌跡。

　　太子死後， 苻健隻好改立苻生作為繼承人。而這個苻生可是位百年難遇的暴君，即使放在整個南北朝歷史中都數一數二。年幼時因瞎了一隻眼內心開始變態，性情極度暴戾。祖父曾和他開玩笑說:“我聽說瞎了一隻眼的孩童在哭時只有另一隻眼流淚，是真的嗎?”苻生聽後很是憤怒，於是抽出佩刀刺向自己已經瞎了的眼睛，使得鮮血直流，然後指著流血的地方說:“這隻眼睛也可以流！”祖父大驚，對苻健說:“這個孩子狂妄背德，應該早日鏟除，不然會使我們家破人亡。”多虧苻健的弟弟阻止才留下他一條命。

　　等到冊立繼承人時，佔卜的預言顯示:“三隻羊，五隻眼。”暗示瞎眼之人應當繼位，氐人素來迷信預言，於是苻健不顧眾人反對強行冊立苻生為太子。

　　苻健死後，苻生在守孝期間仍然飲食遊樂如常，不到一年就擅改了年號，有臣子勸他說這不符合孝道，苻生大發脾氣，當即將他殺死。負責佔卜的官員上奏說:“最近有彗星劃過，熒惑火星進入東井，恐怕不超三年國家就會出現統治者死亡的大喪，希望陛下能夠修養德行來規避這個災難。”結果苻生卻說:“皇后和我一起統治天下，可以用她來應驗這個喪事。”於是下令將皇后殺害。

　　苻生接見大臣時總會隨身攜帶弓箭、刀具、錘子、鋸子等刑具，一言不合就要喊打喊殺，即位沒多久已經殺害五百多人，被他砍斷腳趾、鋸斷脖子、鑿開頭蓋骨的比比皆是，曾因惱怒陪他喝酒之人不夠盡興就張弓把對方射死了——可見古代在君王面前逃酒的下場有多麽慘烈！