由於上杉家急需將才奪取不久的葛西七郡(膽澤郡、江刺郡、磐井郡、気仙郡、本吉郡、登米郡、桃生郡)約三十萬石的領地進行檢地、破城等事務，故而朝定隻好默許了安東愛季將淺利家攻滅一事。不過，朝定卻加大了對由利郡的侵攻。

　　永祿三年，一月一日。正值新年之際，朝定令留守在莊內三郡的余目城城主安保能形、田尻館館主安保與次郎(安保能形之弟)、新田目城城主留守義氏、菅裡城城主板垣兼富、宮田館館主板垣河內守等人火速集結軍勢北上配合色部勝長等將對由利郡展開侵攻。

　　自永祿二年九月份開始，色部勝長率築地資豐、天童賴貞、延澤滿延、竹俁慶綱、大川忠秀、千阪景親、山本寺景長等將接替新發田重家、須田滿親、島津忠直、藤田定吉等莊內諸將對由利郡的侵攻進度還是比較快的。除去根城館館主大井滿安(矢島滿安，小野寺景道庶子小野寺茂道女婿)外，將瀧澤家、玉米家、石澤家、下村家、子吉家、羽川家等勢力先後被上杉軍攻滅。而芹田館館主芹田舉實則由於死守不出，色部勝長便暫時將此地放棄轉而北上攻打潟保家、子吉家等豪族。芹田領與莊內三郡接壤，正好成為了安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將進入由利郡的第一戰。

　　安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將率領八百余人在夜晚進軍攻向了芹田舉實所在的芹田館。芹田舉實將城門緊閉，留守義氏便命其麾下數名足輕爬牆而進入，再打開大手門。由於芹田舉實是個小豪族，城牆曲輪的構造非常寒酸，因此留守義氏麾下家臣今井兵庫率數名足輕就爬牆進入城內，沒想到還非常成功地打開了城門。但是芹田舉實一方的幾名城兵察覺到了動靜，紛紛拿起槍刺向了他們，雖然今井兵庫和幾名足輕被城兵刺傷了，甚至還狼狽地逃走。不過好在城門已經被打開，安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將便率軍迅速攻入芹田館內，沒用多少時間便攻下了這座非常寒酸的小城砦，並且縱火焚掠一空，還將與上杉家作對的芹田舉實斬首示眾。

　　之後安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將又對鯰川家、石澤家展開了攻擊。由於有了上一次的經驗，安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將就更加的肆無忌憚，放得更開了。鯰川家、仁賀保家的城池也是和芹田館一樣，十分的簡陋矮小。安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將就乾脆命令麾下的軍勢全部爬牆入內，一股腦的攻入城中。留守義氏的家臣今井兵庫和田尻館館主安保與次郎等人先行入城，表現最為突出，但也因此遭到了城內守軍挺槍刺擊，受了一定程度的傷。最終，安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將還是順利的將仁賀保城、西目城等地攻落，將仁賀保家、鯰川家一門親族五百余人殺盡。至此，在南出羽上杉家臣們的奮戰之下，上杉軍奪取了大半由利郡，討平了不少勾結湊安東家、檜山安東家、戶澤家的由利郡豪族。

　　一月五日，安保能形、留守義氏、板垣兼富、板垣河內守等將與色部勝長、築地資豐、天童賴貞、延澤滿延、竹俁慶綱、大川忠秀、千阪景親、山本寺景長等將在小助川館合流，而此時由利十二頭就僅剩下赤尾津家、打越家和岩屋家三家豪族了。

　　由於赤尾津家、打越家和岩屋家三家豪族的領地正好呈一個三角狀，

故而能互為犄角、相互救援。赤尾津家、打越家和岩屋家所依仗的平岡城、岩屋城和赤尾津城等地皆是山城，易守難攻，如果長期對峙則會對攻城的一方極為不利。當時，赤尾津家保本人親自坐鎮赤尾津城，於是色部勝長當機立斷，從赤尾津後方的高山城、松之崎城展開進攻，攻落了赤尾津城周邊守備較為空虛的松之崎城、高山城、蘆川城等支城，將松之崎城、高山城、蘆川城等地的城中守軍五百余人屠戮殆盡，這使得赤尾津城門戶大開，無險可守了。　　與此同時，天童賴貞、延澤滿延二人統領著他們手下的精兵健將，開始對打越家和岩屋家展開進攻。天童賴貞、延澤滿延二人命令麾下軍勢嘴中都緊咬一根木棒，所乘馬匹都綁住舌頭，在行軍途中不發出一點聲響，神不知鬼不覺地向打越光重所在的平岡城、岩屋朝盛所在的岩屋城進軍，打越光重和岩屋朝盛根本就沒有料到上杉軍會連夜進攻，頓時見方寸大亂，麾下軍勢皆不擇方向地逃跑，一片狼藉。在擊走打越光重和岩屋朝盛之後，天童賴貞便和延澤滿延分兵駐守在平岡城和岩屋城，以防赤尾津家來襲。

　　而打越光重和岩屋朝盛率殘部逃至笹森山時，遭到了早就埋伏已久的山本寺景長部突襲，遭受突然襲擊的打越光重和岩屋朝盛二人猝不及防，很快便被上杉軍討死。

　　一月六日清晨時分，當赤尾津家保得知松之崎城、高山城、蘆川城、平岡城、岩屋城等地皆被上杉軍攻落的消息後驚恐萬分，隻好加強赤尾津城的守備。

　　而色部勝長卻並不打算給赤尾津家保時間去加固赤尾津城的城防，火速令竹俁慶綱、大川忠秀、築地資豐、板垣兼富、板垣河內守等將率軍五千向赤尾津城發起了猛攻，並且組織了數百名鐵炮足輕向赤尾津城進行集火射擊。

　　由於赤尾津軍之前尚未領教過鐵炮的利害。結果在上杉軍的鐵炮攻勢之下，赤尾津軍人馬懼驚，方寸大亂。很快，上杉軍便趁勢將赤尾津城的二之丸和西之丸攻落。赤尾津家保見自己已經無法守住赤尾津城後便與長子赤尾津光政、次子赤尾津道俊等人在本丸先後切腹自盡。

　　隨著赤尾津城的落城和赤尾津家的滅亡，由利十二頭就這樣在東北奧羽兩國的舞台上消失了。

　　由於此時湊安東家的家督更換為安東愛季之弟安東茂季，故而無力對由利十二頭進行援助。不過，湊安東家和檜山安東家就此統一，安東愛季基本掃除了周圍弱小勢力的干擾，沒有了後顧之憂，其領土已與南部氏完全相接，侵攻陸奧只是時間問題。完全可以放手對南部領展開侵攻。

　　得知南部晴政親自率軍四千南下至一方井城消息的安東愛季，眼見時機成熟便開始了準備已久的北陸奧侵攻戰，而其首要目標自然是比較富庶的鹿角郡。

　　早在鹿角侵攻之前即永祿二年，安東愛季已經開始在外交上下功夫了。鹿角郡易守難攻這是周邊各勢力都心知肚明的事情，因此為了使自己的軍事行動所產生的利益達到最大化，對敵方內部施以威逼利誘或反間經常是最佳的策略。當然，從當時檜山安東家方面的實際狀況來看，剛剛結束與淺利家的交戰，檜山安東家的消耗還是比較大的，此時自然是不宜出兵鹿角郡的。

　　安東愛季先是派遣其家臣大高築前守進駐鹿角郡內的交通要地——十二所城，以此給予當地國人領主們壓力，然後再派出家臣前去遊說。此招果然見效了，先後有鹿角郡的國人領主大裡家、花輪家和柴內家等倒向了檜山安東家一方，此後又有西津輕地區的國人領主嘉成資清因為不滿南部家的統治便主動倒向了檜山安東家。經過了一番養精蓄銳，安東愛季終於準備發動他的鹿角郡侵攻了。